VISUS 1|2016


FOCUS OP MYOPIE

Waarom worden ogen bijziend? Die vraag is niet gemakkelijk te beantwoorden. Verschillende factoren bepalen de route, weet klinisch geneticus Virginie Verhoeven. Zij promoveerde in juni 2015 met haar proefschrift over wat myopie veroorzaakt.

 

Myopie (bijziendheid) kan doorgaans worden gecorrigeerd met een bril, contactlenzen, laserbehandeling of refractiechirurgie. Helaas kan hoge myopie (gedefinieerd als een brilsterkte van meer dan -6 dioptrieën) leiden tot structurele veranderingen van de retina en de oogzenuw, waardoor ernstige complicaties zoals myope maculadegeneratie, glaucoom en netvliesloslatingen kunnen optreden1-3.

 

Eén op de drie hoog myopen wordt uiteindelijk blind of slechtziend ten gevolge van deze complicaties4. Het risico op slechtziendheid wordt hoger naarmate de aslengte langer is; ruim 90% van de ogen met een aslengte groter dan 30 mm wordt uiteindelijk slechtziend (Verhoeven et al, nog niet gepubliceerde data).

 

Toename bijzienden

We zien de laatste decennia een toename van het aantal bijzienden in de wereld5-8. In Azië is het probleem het grootst; in sommige delen, bijvoorbeeld Singapore, is 80-90% van de bevolking bijziend7. In Europa is één op de drie personen bijziend, maar bij de jongere generaties zien we al dat de helft bijziend is8. Deze toename leidt ook tot een groter aantal hoog myopen die grote kans hebben om blind of slechtziend te worden. Deze dramatische cijfers benadrukken de noodzaak tot het ontwikkelen van een goede behandeling voor hoge myopie. De hamvraag is waarom ogen bijziend worden. In de komende alinea’s worden de belangrijkste inzichten in de ontstaanswijze van deze aandoening samengevat.

 

Ontstaan van myopie

Kinderen worden geboren met een hypermetropie en worden emmetroop op de leeftijd van 6-9 jaar door emmetropisatie9. De cornea stabiliseert rond de leeftijd van 6 tot 10 jaar, maar de sterkte van de lens verandert doorgaans nog tot de leeftijd van 12 jaar. De oogas kan tot de leeftijd van 20-25 jaar toenemen10,11. Er is een sterke correlatie tussen de ernst van de myopie op volwassen leeftijd en de leeftijd waarop de myopie ontstaan is; hoge myopie ontstaat meestal in het eerste decennium van het leven, terwijl milde myopie pas ontstaat als tiener of jong volwassene.

 

We denken dat de groei van het oog getriggerd wordt door groeisignalen die worden opgewekt doordat er licht in het oog valt. Deze groeisignalen ontstaan waarschijnlijk in de retina, en bereiken via het retina pigment epitheel en choroid de sclera, waar vervolgens remodellering plaatsvindt waardoor het oog langer wordt. De triggers van deze signaalcascade, de processen en de belangrijkste celtypes die betrokken zijn bij het ontstaan van myopie zijn nog grotendeels onbekend, al heeft ons onderzoek van de laatste jaren wel meer inzicht gegeven in deze processen.

 

Erfelijke factoren

Vanuit studies binnen families en tweelingen is al lange tijd bekend dat myopie grotendeels bepaald wordt door erfelijke factoren12-17. Vele decennia hebben onderzoekers geprobeerd om deze erfelijke factoren op te sporen, maar helaas zonder goed reproduceerbare resultaten17-20. De identificatie van genetische factoren voor myopie kwam in een stroomversnelling met de opkomst van genoomwijde associatie studies. Met behulp van deze methode kunnen miljoenen genetische markers over het gehele genoom onderzocht worden in relatie tot myopie. De eerste genetische factoren werden gevonden door onze onderzoeksgroep in samenwerking met de TwinsUK studie uit Groot-Brittannië21-23. Deze genetische factoren liggen op chromosoom 15, dichtbij het GJD2- en RASGRF1-gen. De functie van deze genen past binnen de hypothese die bestond over het ontstaan van myopie: beide genen hebben een belangrijke rol bij het doorgeven van signalen in de retina.

 

Wereldwijd onderzoek

Vervolgens hebben wij het CREAM consortium opgericht, een samenwerkingsverband waarin meer dan 50 myopiestudies wereldwijd zijn verenigd. Bij een grootschalige meta-analyse in ruim 45.758 personen identificeerden we nog eens 24 genetische factoren voor myopie24. Tegelijkertijd kwam het bedrijf 23andMe met een studie waarin 22 genetische factoren werden geïdentificeerd in 45.771 personen25. CREAM beschikte over de exacte refractiewaarden van alle onderzoekspersonen, terwijl 23andMe alleen vragen als ‘Bent u bijziend? ja/nee’ en ‘Op welke leeftijd kreeg u uw eerste bril?’ als uitkomstmaat gebruikte. Ondanks de verschillen in methodes van CREAM en 23andMe bleek er een grote overlap te zitten in de resultaten; 14 hits overlapten tussen beide studies26.

 

Vanwege deze grote overeenkomsten in studieresultaten zijn wij momenteel bezig met een meta-analyse van alle resultaten van deze twee studies; we hebben inmiddels meer dan 100 genetische factoren voor bijziendheid ontdekt (Wojchiechowki et al, nog niet gepubliceerde data). De geïdentificeerde genen zijn betrokken bij het doorgeven van signalen en transporteren van moleculen in het netvlies, de vitamine A cyclus, de opbouw van het bindweefsel rondom het oog en oogontwikkeling. Deze functies passen binnen de huidige hypothese over het ontstaan van myopie24,25.

 

Stad versus platteland

Verschillende studies hebben aangetoond dat lifestyle-factoren een cruciale rol spelen bij de ontwikkeling en progressie van deze aandoening27,28. Zo is het opleidingsniveau is sterk geassocieerd met myopie; personen met een universitaire opleiding hebben een 5-8x hogere kans op myopie dan personen die alleen naar de basisschool zijn gegaan29,30. Soortgelijke effecten zijn beschreven voor wonen in de stad versus het platteland; stadse regio’s hebben een veel hogere prevalentie myopie31.

 

Er zijn verschillende verklaringen voor deze effecten, waaronder dat kinderen met myopie minder buiten spelen dan kinderen zonder myopie, en dat kinderen met myopie meer dichtbijwerk verrichten op een jongere leeftijd32-34. Het beschermende effect van buiten spelen wordt gewijd aan de lichtintensiteit; binnen is de intensiteit ongeveer 500 lux, buiten is die 20.000 lux35. Een hogere lichtsterkte leidt tot meer dopamine afgifte in het netvlies en dierstudies hebben aangetoond dat hogere dopamine levels de groei van de oogbol remmen36,37. In een recente studie bij 1903 Chinese kinderen bleek dat bij 40 minuten extra buiten spelen gedurende 3 jaar er minder kinderen myoop werden38.

 

De associatie tussen myopie en veel dichtbijwerk is minder duidelijk. Het is lastig gebleken om dichtbijwerk (o.a. aantal leesuren, gebruik van tablets, mobiele telefoons etc.) betrouwbaar te bestuderen39,40. Een mogelijke verklaring voor het effect van dichtbijwerk is dat het myopie triggert door een lange periode van defocus in de perifere retina, met name in ogen met een prolate vorm41,42.

 

Effectieve behandelingsmethoden

Behandelingsopties zijn helaas beperkt. Ondercorrectie van myopie, gas-permeabele vormstabiele contactlenzen en bifocale of multifocale brillen zijn ineffectief gebleken voor een goede controle van myopie progressie op de kinderleeftijd43. Effectieve methoden zijn het gebruik van orthokeratologie (Ortho-K) contactlenzen, zachte bifocale contactlenzen en farmacologische middelen zoals atropine, een muscarine receptor blocker44. De atropine druppel, die in variërende concentraties wordt voorgeschreven, wordt dagelijks toegediend bij kinderen en tieners om de groei van het oog te remmen45. Ortho-K en zachte bifocale contactlenzen zorgen voor een reductie van 25-40%; atropine zorgt voor een reductie van 70-80% van de totale myopie progressie43. Helaas hebben de verschillende behandelingsopties ook nadelen. De veiligheid van Ortho-K werd in het verleden vaak betwist naar aanleiding van verschenen publicaties over complicaties zoals microbacteriële keratitis en cornea ulcera46.

 

Contactlensgebruik in het algemeen, zeker op de jonge leeftijd zoals bij progressieve myopie noodzakelijk is, geeft meer kans op complicaties die kunnen leiden tot permanente visusdaling47. Atropine heeft veel bijwerkingen in de vorm van lichtschuwheid en wazig zien van dichtbij48. De huidige middelen kunnen de verwachte groei van het aantal myopen niet tegengaan; er zullen nieuwe behandelingsopties ontwikkeld moeten worden die beter verdragen worden door de myopie patiënten en ook gericht zijn op het tegengaan van de complicaties die op latere leeftijd optreden.

 

Conclusie

De vraag waarom ogen bijziend worden is niet gemakkelijk te beantwoorden. Verschillende factoren bepalen de route van emmetropisatie naar myopisatie. Je kunt een bepaalde erfelijke aanleg hebben voor myopie, maar omgevingsfactoren bepalen uiteindelijk of je bijziend wordt of niet. We zijn de afgelopen jaren veel te weten gekomen over genetische factoren en omgevingsfactoren voor myopie. Toekomstig onderzoek moet zich richten op de processen die onder invloed van omgevingsfactoren op moleculair niveau plaatsvinden en dit moet nieuwe strategieën opleveren voor behandeling en preventie van myopie.

 

Dit stuk is een bewerkte versie van het artikel dat eerder werd gepubliceerd in Cataract & Refractive Surgery Today Europe (juni 2014) en als introductie hoofdstuk in het proefschrift van Virginie Verhoeven, getiteld ‘What causes myopia? Complex genetics and epidemiology of a common condition’ (juni 2016) verschenen is.

 

Lees hier het hele proefschrift.

 

 

 

 

 



UP